O cristal que quase acabou com um antirretroviral
Em meados de 1998, no laboratório de controle de qualidade da Abbott em North Chicago, um analista olhou para um resultado que não fazia sentido.
Lotes de Norvir™, o ritonavir, um inibidor de protease que dois anos antes havia entrado no arsenal contra o HIV, estavam reprovando no ensaio de dissolução. Não um lote. Vários. E não havia nada na história daquele produto que preparasse alguém para aquilo: durante o processo de P&D, 240 lotes de cápsulas já haviam sido fabricados sem um único problema de estabilidade.
O produto era uma cápsula semissólida, ou seja, na prática uma solução hidroalcoólica de ritonavir. E dentro dela algo estava se precipitando.
Antes de seguir, vale entender por que o produto era uma solução hidroalcoólica encapsulada. O ritonavir tem absorção oral ruim no estado sólido; foi exatamente por isso que a Abbott o formulou dissolvido. Se o fármaco cristaliza dentro da cápsula, ele deixa de ser absorvido. A cápsula continua parecendo uma cápsula. O paciente continua tomando o remédio. E o vírus volta a replicar.
Examinaram o conteúdo das cápsulas por microscopia e difração de raios X. O que encontraram não constava de nenhum registro de desenvolvimento: uma segunda forma cristalina do ritonavir, batizada de Forma II, com solubilidade drasticamente menor que a da forma original.
Tratava-se de um caso de polimorfismo conformacional, isto é, o fenômeno em que isômeros conformacionais distintos de um mesmo composto cristalizam como polimorfos diferentes. Nada havia mudado na molécula. O que mudou foi o modo como ela se dobrava dentro da rede.
O que aconteceu em seguida foi digno do roteiro de um filme de terror: os cristais funcionam como sementes: um traço microscópico da nova forma, num equipamento, numa bancada, no ar de uma sala, basta para induzir a conversão de todo o material que passe por ali. Em poucas semanas, a Forma II aparecia por toda parte: nas áreas de fármaco a granel e nas áreas de formulação.
Aqui está o número que explica por que não havia saída. A solução hidroalcoólica do produto não estava saturada em relação à Forma I: era essa a premissa sobre a qual todo o desenvolvimento fora construído. Mas, em relação à Forma II, essa mesma solução estava 400% supersaturada. Traduzindo: a formulação inteira era, sem que ninguém soubesse, um sistema termodinamicamente carregado para precipitar uma forma que ninguém conhecia. Faltava apenas a semente. Quando a semente apareceu, o produto tornou-se “infabricável”.
Não era falha de processo. Não era contaminação química. Era apenas a termodinâmica do medicamento buscando o estado de maior estabilidade.
Michael Crichton, em seu best-seller Jurassic Park, cunhou a frase que resume todo o cenário: “a vida (natureza) encontra um jeito”.
A química do estado sólido opera com a mesma premissa: encontrar um jeito. Havia um arranjo cristalino de menor energia disponível para aquela molécula, ou seja, de maior estabilidade, e o sistema estava supersaturado em relação a ele. Não era questão de se, mas de quando e de qual bancada do mundo seria a primeira a oferecer uma superfície de nucleação para o surgimento da Forma II, mais estável. No verão de 1998, a natureza encontrou o seu jeito.
(O termo “fase cristalina” é o termodinamicamente rigoroso; ao longo deste texto, porém, adotamos “forma cristalina”, que é o termo mais utilizado no exame de patentes e nos dossiês regulatórios. Para polimorfos, referem-se ao mesmo objeto e ambos são considerados corretos.)
A alternativa remanescente caiu junto. A solução oral de Norvir, que devia ser conservada entre 2 e 8 °C, passou a correr risco de cristalização nessa exata faixa de temperatura. Estoques limitados, o fornecimento de um tratamento vital contra a AIDS seriamente ameaçado, reformulação imediata como única rota. As cápsulas saíram do mercado, pacientes tiveram tratamento interrompido e relatos de mercado estimam perdas superiores a US$ 250 milhões.
Há ainda um detalhe final, e ele é quase irônico. Quando a Forma II foi caracterizada a fundo, revelou-se ao mesmo tempo excepcionalmente estável e excepcionalmente difícil de cristalizar. Ou seja: a forma que dominou as instalações da Abbott em poucas semanas era, em bancada, uma das mais renitentes de se obter deliberadamente. Foi por isso que ela não apareceu em nenhuma triagem durante os anos de desenvolvimento, e é também por isso que “procuramos e não encontramos” nunca foi, e nunca será, prova de que não existe.
Nenhum átomo foi adicionado ou retirado. O que mudou foi o arranjo.
O que exatamente aconteceu ali
A intuição química mais difundida é a de que uma substância é definida por sua fórmula. Mesma fórmula, mesma substância, mesmas propriedades. Para líquidos e gases, funciona razoavelmente. Para sólidos, é falso.
O exemplo que todo mundo já ouviu é o carbono: grafite e diamante têm exatamente a mesma composição elementar e comportamentos radicalmente diferentes; um lubrifica, o outro corta vidro. A diferença está apenas em como os átomos se organizam na rede.
Fármacos fazem o mesmo, e com uma sutileza a mais. Moléculas orgânicas grandes não apenas se empacotam de maneiras distintas; elas conseguem dobrar-se de maneiras distintas dentro da rede. Foi o caso do ritonavir: as duas formas diferem na conformação de grupos funcionais específicos, o que permitiu à Forma II montar uma rede de ligações de hidrogênio muito mais coesa. Rede mais coesa significa cristal mais estável. Cristal mais estável significa mais difícil de dissolver. Daí a queda drástica de solubilidade.
A Resolução INPI/PR nº 208/2017 define o fenômeno de forma seca e precisa: polimorfismo é a habilidade de um composto químico existir em uma ou mais formas cristalinas que possuem diferentes arranjos e/ou conformação das moléculas em uma rede cristalina ordenada. Ao lado dos polimorfos convivem os solvatos e hidratos, em que o solvente ou a água integram a rede; os clatratos, em que uma molécula hóspede fica aprisionada na estrutura da hospedeira; os cocristais, com dois ou mais componentes moleculares na mesma rede; e os amorfos, sólidos sem ordenação de longo alcance.
Cada um desses é uma coisa diferente, com tratamento diferente no exame. Voltaremos a isso.
Por que a forma decide a terapia
O ritonavir é o caso extremo, mas o mecanismo é geral e vale a pena destrinchar, porque é ele que dá valor econômico à forma sólida.
A forma governa a dissolução, e a dissolução governa a farmacocinética. Um fármaco administrado por via oral precisa se dissolver no trato gastrointestinal antes de ser absorvido. A velocidade com que isso acontece depende da energia da rede cristalina: quanto mais estável o cristal, mais energia é preciso para desmontá-lo, mais lenta a dissolução. Isso se propaga diretamente para os parâmetros que definem eficácia: a área sob a curva (AUC), que mede a exposição total do organismo ao fármaco, e a concentração máxima (Cmáx). Uma forma cristalina menos solúvel pode deslocar a curva inteira para baixo da janela terapêutica. Foi literalmente o que a Forma II fez.
A forma governa a estabilidade, e a estabilidade governa o prazo de validade. Aqui entra a distinção que mais causa estrago: entre a forma termodinamicamente estável e a forma metaestável. A metaestável é frequentemente a que aparece primeiro, porque nucleia mais rápido, ou seja, é cineticamente favorecida. Ela pode ser mais solúvel, mais conveniente, perfeitamente funcional. E pode se converter, sem aviso, na forma estável, a qualquer momento da vida comercial do produto. O ritonavir mostrou que “qualquer momento” pode significar dois anos depois do lançamento.
A forma cristalina governa a manufatura. Fluidez do pó, compressibilidade para comprimidos, higroscopicidade, tendência à aglomeração: nada disso é propriedade da molécula. É propriedade do cristal. Um processo validado para uma forma pode ser inoperante para outra.
Há ainda um detalhe que raramente entra na conversa e deveria: o ritonavir não parou na Forma II. Uma forma anidra apareceu em 2005. Uma Forma III foi caracterizada em 2022. Trata-se de uma das moléculas mais estudadas da história da química farmacêutica, e ela continua produzindo formas novas quase três décadas depois. A conclusão prática é desconfortável e verdadeira: você nunca sabe se terminou o mapeamento. Sabe apenas quanto do mapa já cobriu.
O que é uma patente de polimorfo e sua proteção
Uma patente de polimorfo não prolonga a patente da molécula. Ela não devolve o composto ao monopólio depois que a proteção original acaba. São dois direitos distintos, com objetos distintos, prazos distintos e datas de depósito distintas.
O fundamento disso está no art. 41 da Lei nº 9.279/96: a extensão da proteção conferida pela patente é determinada pelo teor das reivindicações, interpretado com base no relatório descritivo e nos desenhos. Não pelo que o titular pretendia. Não pelo que o relatório sugere. Pelo que as reivindicações efetivamente delimitam.
Vale acompanhar isso em um exemplo com datas.
Uma empresa deposita, no ano 2000, um pedido de patente com reivindicação de composto, do tipo “Composto X, caracterizado por ser [fórmula]”. Concedida, essa patente vigora por vinte anos contados do depósito, na forma do art. 40 da LPI. Vence, portanto, em 2020.
Em 2018, a mesma empresa deposita um segundo pedido, agora reivindicando a Forma cristalina II do Composto X. Concedido, esse segundo direito vigora até 2038.
Até aqui, tudo se passa dentro da casa do titular. Mas nada impede que aconteça o seguinte.
Em 2019, um concorrente, que não tem nenhuma relação com a empresa nem qualquer direito sobre o Composto X, conduz sua própria triagem de formas sólidas. Ele encontra um sólido cristalino que ninguém havia descrito, caracteriza-o por difração de raios X, DSC e RMN de estado sólido, demonstra que essa forma tem estabilidade superior à da Forma II em condições de umidade elevada, e deposita pedido reivindicando a Forma cristalina IVa. O pedido é examinado e concedido. Vigora até 2039.
Isso é perfeitamente possível, e é preciso entender por quê.
A patente de composto, depositada em 2000, revela a molécula. Ela não revela, nem poderia revelar, todas as formas cristalinas que aquela molécula é capaz de assumir. Como o exame de novidade se faz contra o estado da técnica na data do depósito do pedido posterior, e como a Forma IVa não estava descrita nem caracterizada em lugar algum, ela é nova. Havendo vantagem técnica demonstrada por dados comparativos, há atividade inventiva. Concedida.
Há um limite importante aqui: a Resolução 208/2017 estabelece que, se o estado da técnica já revela a forma cristalina reivindicada, ainda que em mistura com outras formas e independentemente de sua concentração, a forma não é nova. Ou seja, se a Forma IVa já se produzia como fração minoritária no processo descrito no exemplo da patente de 2000, ela está antecipada, mesmo que ninguém jamais a tenha percebido. O concorrente precisa encontrar uma forma genuinamente inédita, não apenas uma forma que ninguém se deu ao trabalho de nomear.
“Se o estado da técnica já revela a forma cristalina reivindicada, ainda que em mistura com outras formas, independentemente de sua concentração, a forma cristalina pleiteada não é considerada nova.”
Resolução INPI/PR nº 208/2017, Diretrizes de Exame na Área de Química, item Polimorfos, subitem Novidade.
Superado esse filtro, porém, a forma pertence ao concorrente.
O que cada um pode e não pode fazer, ano a ano
O quadro que se monta é mais interessante do que parece.
Entre 2019 e 2020, o concorrente detém a patente da Forma IVa e não pode produzi-la. A patente confere a seu titular o direito de impedir terceiros, nos termos do art. 42 da LPI. Ela não confere o direito de explorar. Enquanto a patente de composto estiver em vigor, fabricar a Forma IVa significa fabricar o Composto X, e isso infringe o direito do primeiro titular.
Esta é a confusão mais comum na sala de reunião: patente é direito de excluir, não licença para operar. O concorrente possui um ativo real, valioso e inexplorável.
O que ele tem, na prática, é uma patente dependente, na definição do art. 70, §1º, da LPI: aquela cuja exploração depende necessariamente da utilização do objeto de patente anterior. E a LPI prevê uma saída para o impasse: se a patente dependente representar substancial progresso técnico em relação à anterior, e não havendo acordo entre os titulares para a exploração, cabe licença compulsória por dependência. O titular da patente anterior, nesse caso, tem direito a licença cruzada da patente dependente.
Na vida real, essa moldura raramente vai a julgamento. Ela serve de alavanca de negociação, que é exatamente para o que existe.
A partir de 2020, com a patente de composto expirada, o tabuleiro se inverte e a situação fica simétrica:
O primeiro titular pode produzir o Composto X livremente, e pode produzi-lo na Forma II, que é dele. Não pode produzi-lo na Forma IVa.
O concorrente pode produzir o Composto X livremente, e pode produzi-lo na Forma IVa, que é dele. Não pode produzi-lo na Forma II.
Qualquer terceiro pode produzir o Composto X em qualquer outra forma sólida que não seja a Forma II nem a Forma IVa, inclusive no estado amorfo, como veremos adiante.
Nenhum dos dois está bloqueado. Ambos estão limitados. E o valor de cada patente depende inteiramente de uma pergunta que nada tem de jurídica: qual das formas é a comercialmente viável?
Onde isso dói
Suponha que a Forma IVa seja a única com estabilidade suficiente para um comprimido de prateleira longa, e que a Forma II se degrade em climas tropicais.
A empresa que descobriu a molécula, financiou os ensaios clínicos e construiu a marca chega em 2020 com uma patente sobre um sólido que não serve, enquanto o concorrente detém, até 2039, direito exclusivo sobre o único sólido que serve. A molécula é de todos. A forma que se pode vender é de um só.
Note que nada de ilícito ocorreu. O concorrente não copiou, não se apropriou de nada, não fez engenharia reversa indevida. Ele investiu em triagem de formas sólidas, encontrou o que o titular não procurou, caracterizou o que o titular não caracterizou e depositou.
Foi diligência. Do outro lado, foi omissão.
E é por isso que a triagem exaustiva de formas sólidas antes do depósito prioritário deixou de ser recomendação de manual para virar padrão de diligência. Não se trata de acumular patentes por acumular. Trata-se de garantir que, quando a molécula cair em domínio público, o sólido que efetivamente chega à farmácia ainda pertença a alguém, e que esse alguém seja você.
Vejamos o que cada um faz.
A patente de composto, enquanto vigora, alcança o Composto X como tal. É uma reivindicação de produto químico, e o produto é a molécula. Por consequência, o composto está protegido independentemente do estado físico em que se apresente: cristalino, amorfo, hidratado, em solução, isolado ou em formulação. Se um concorrente produzir a Forma II em 2019, ele infringe o art. 42, I, da LPI. Não porque a Forma II esteja reivindicada, mas porque o composto está, e a Forma II é o composto.
Essa cobertura, porém, tem duas características que se confundem com frequência no dia a dia.
A primeira: ela vale para todas as formas sólidas, mas não constitui direito sobre nenhuma forma sólida em particular. É proteção por abrangência da molécula, não por identificação de um sólido.
A segunda: ela termina em 2020, e termina inteira. Não sobra resíduo.
A partir de 2020, o Composto X cai em domínio público no Brasil. Qualquer terceiro pode produzi-lo, usá-lo, oferecê-lo à venda, vendê-lo ou importá-lo.
A patente de forma cristalina é outro direito, com outro objeto. Nasceu de depósito próprio em 2018 e seu objeto não é a molécula: é uma forma sólida específica dela. O que resta ao titular depois de 2020 é exatamente isto: impedir que terceiros usem o Composto X naquela forma cristalina reivindicada. Todas as demais formas sólidas do composto seguem livres para quem quiser produzi-las.
Ou seja: o depósito de 2018 não estendeu coisa alguma. Ele criou um direito novo, mais estreito, que passa a conviver com a liberdade de exploração da molécula.
Essa distinção é o que separa uma estratégia legítima de proteção de forma sólida daquilo que o INPI trata como tentativa de extensão indevida de monopólio. O escritório examina o segundo pedido pelo que ele é, um pedido autônomo, com requisitos próprios de novidade, atividade inventiva e suficiência descritiva, aferidos contra o estado da técnica na sua própria data de depósito, que inclui a patente anterior do titular.
O que significa “forma cristalina reivindicada”
Aqui é preciso ser literal, porque a palavra “forma” engana.
A reivindicação de polimorfo é uma reivindicação de produto, e o produto não é “a Forma II” no sentido de um rótulo. A Resolução 208/2017 é expressa nesse ponto: designações como “forma alfa”, “forma beta”, “Forma I” ou “Forma II” não definem de maneira clara e precisa a forma cristalina. Uma reivindicação assim não atende ao art. 25 da LPI.
O produto reivindicado é o sólido descrito por seus dados de caracterização físico-química. Na prática, o conjunto de reflexões em 2θ obtidas por difração de raios X, com suas intensidades relativas, somado a ponto de fusão por DSC, sinais de infravermelho, Raman e RMN de estado sólido de ¹³C, ou seja, o conjunto que identifica aquele sólido e nenhum outro.
Não é preciosismo de redação. É a definição daquilo que se possui.
E a Resolução fecha o cerco pelo lado temporal: esses dados precisam constar do relatório descritivo na data do depósito. Apresentá-los depois configura acréscimo de matéria, vedado pelo art. 32 da LPI. Sem eles, entende-se que o relatório não descreve o objeto de forma clara e suficiente, com violação do art. 24.
Disso decorrem três consequências que valem mais do que aparentam.
Primeira: sem caracterização, não há forma protegida. Uma patente de composto que descreve a molécula sem levantar difratograma de nenhum sólido não protege forma cristalina alguma. Ela protege a molécula, o que é coisa diferente. Quando essa patente expira, não fica um direito residual sobre as formas sólidas. Fica nada. O titular que passou vinte anos vendendo um comprimido de uma forma cristalina específica pode chegar ao fim da vigência sem jamais ter tido direito exclusivo sobre aquele sólido.
Segunda: cada forma exige a sua própria reivindicação, com sua própria caracterização. Proteger a Forma I não alcança a Forma II. Proteger o anidro não alcança o monoidrato. Proteger o polimorfo não alcança o cocristal, que, pela Resolução, exige inclusive identificação de estequiometria, por análise termogravimétrica, Karl Fischer ou técnica equivalente. O que não foi caracterizado e reivindicado não está coberto.
Terceira: a forma que ninguém caracterizou fica disponível para quem a caracterizar primeiro. Inclusive para um terceiro, e inclusive contra o titular do composto. É exatamente por essa porta que se entra e é a ela que voltaremos adiante.
O mapa das formas sólidas: onde a exclusividade pega e onde ela vaza
Toda molécula com atividade farmacológica pode existir no estado sólido de duas maneiras fundamentalmente distintas.
Sólidos cristalinos têm ordenação de longo alcance: as moléculas se repetem em um padrão periódico. É essa periodicidade que produz picos definidos na difração de raios X, e é por isso que se consegue reivindicá-los com precisão, listando reflexões em 2θ. Dentro do universo cristalino cabem os polimorfos propriamente ditos, os hidratos e solvatos, os sais, os cocristais e os clatratos.
Sólidos amorfos não têm essa ordenação. As moléculas estão congeladas em desordem, como um vidro. E aqui está o ponto que muda tudo do ponto de vista de PI: um sólido amorfo não produz picos de difração. Ele produz um halo difuso.
A consequência é imediata e frequentemente subestimada. Se a sua reivindicação define a forma cristalina por um conjunto de reflexões em 2θ, como a Resolução 208/2017 exige que ela defina, então o amorfo daquela mesma molécula não está coberto. Não por falha de redação. Por impossibilidade estrutural: o objeto reivindicado é definido por uma assinatura que o amorfo não possui.
Isso significa que o amorfo é, simultaneamente, duas coisas:
- A rota de contorno mais óbvia para quem quer entrar no mercado sem infringir a patente de forma cristalina;
- Um ativo patenteável autônomo: o amorfo pode ser reivindicado por conta própria, geralmente em conjunto com a dispersão sólida e o processo que o estabiliza.
Quem monta portfólio protegendo apenas o cristalino deixa essa porta escancarada.
A pegadinha do amorfo e o final da história do ritonavir
A rota amorfa parece a solução perfeita para o concorrente, e por um motivo elegante: sem rede cristalina para desmontar, o amorfo dissolve mais rápido que qualquer polimorfo da mesma molécula. Solubilidade aparente maior, dissolução mais veloz, biodisponibilidade melhor.
O problema é o outro lado da mesma moeda. O amorfo é um estado de alta energia. Ele é termodinamicamente instável por definição, e a tendência natural de qualquer sólido amorfo é recristalizar, voltando exatamente para a forma cristalina mais estável. Aquela que está patenteada.
Um amorfo que recristaliza na prateleira é um produto reprovado. Por isso a via amorfa raramente é trivial: exige estabilização, tipicamente dispersando o fármaco em uma matriz polimérica, por spray drying ou por extrusão a quente. Isso é engenharia farmacêutica de verdade, com custo, prazo e risco regulatório próprios e, não por acaso, é também matéria patenteável, o que significa que o inovador pode ocupar esse terreno antes.
E é aqui que a história do início se fecha.
O ritonavir não foi salvo por um polimorfo melhor. A Abbott não conseguiu reconquistar a Forma I: a Forma II havia tomado as instalações e não devolveu o terreno. A saída definitiva foi abandonar o cristalino: o Norvir comprimido chegou ao mercado como uma dispersão sólida amorfa, produzida por extrusão por fusão a quente, com o ritonavir estabilizado em matriz polimérica.
Ou seja: o fármaco que foi destruído por um cristal inesperado só voltou ao mercado quando deixou de ser cristal.
Guarde essa simetria. Ela resume o porquê uma estratégia de PI sobre formas sólidas que ignora o amorfo está incompleta em ambas as direções, como defesa e como ataque.
Por que a reivindicação estreita ainda morde
Feito o mapa, volta a pergunta prática: se a patente cobre apenas uma forma específica, por que ela vale alguma coisa?
Porque a exclusividade se ancora no produto que efetivamente existe no mercado. Um genérico não escolhe forma sólida livremente. Ele precisa demonstrar bioequivalência com o medicamento de referência, e a bioequivalência depende do perfil de dissolução, que depende da forma. Na prática, muitas moléculas têm uma, e apenas uma, forma sólida que entrega o desempenho necessário com processo industrialmente viável.
Se essa forma está reivindicada, a patente de polimorfo deixa de ser acessório e passa a ser a barreira operacional real, mesmo com a patente do composto já expirada.
O valor está no conjunto, não na unidade
Como em um jogo de xadrez, uma reivindicação isolada protege uma casa. Um portfólio protege o tabuleiro.
O concorrente que tenta contornar precisa encontrar uma forma sólida que atenda simultaneamente a quatro condições: (a) que não esteja reivindicada, (b) que seja estável o bastante para ter prazo de validade, (c) que seja solúvel o bastante para ser bioequivalente, (d) e que seja produzível em escala.
Cada uma dessas condições elimina candidatos. O espaço de manobra fecha rápido, e fecha mais rápido ainda quando o portfólio cobre as cinco frentes:
- a forma cristalina comercial;
- as formas metaestáveis relevantes identificadas na triagem;
- hidratos e solvatos dos solventes efetivamente usados na síntese;
- sais e cocristais viáveis;
- o amorfo e a dispersão sólida que o estabiliza, com as respectivas reivindicações de processo.
É a última linha que a maioria dos portfólios esquece. E é justamente a que o concorrente sofisticado vai procurar primeiro.
O lado avesso: a forma que você não protege pode ser usada contra você
O ritonavir ensina isso do modo mais duro. A Abbott foi surpreendida por uma forma que ela mesma não conhecia, e o antagonista, ali, era a termodinâmica.
Troque a termodinâmica por um concorrente e o cenário fica pior. Um terceiro que faça a triagem que o titular não fez, encontre a forma estável que o titular não caracterizou e a deposite passa a deter direito exclusivo sobre o sólido que talvez seja o único comercialmente viável daquela molécula, inclusive contra o dono do composto.
Não é hipótese de manual. É a razão pela qual a triagem exaustiva de formas sólidas deixou de ser boa prática e virou padrão de diligência antes de qualquer depósito prioritário.
A tensão política que explica o rigor brasileiro
Nada disso passa despercebido pelos reguladores. Autoridades de vários países veem no polimorfo um vetor de evergreening, isto é, extensão indireta de monopólio sobre moléculas antigas, pela via da forma física em vez da molécula.
O Brasil está entre os examinadores mais rigorosos do mundo nesse ponto. E é exatamente essa lógica que estrutura o capítulo seguinte.
Como o INPI examina: a Resolução 208/2017 na prática
A norma aplicável é a Resolução INPI/PR nº 208, de 27 de dezembro de 2017 (RPI nº 2452, de 02/01/2018), que institui as Diretrizes de Exame de Pedidos de Patente na Área de Química. Ela segue em vigor: a Portaria nº 80/2026 revisou o Capítulo 9, sobre novos usos de produtos conhecidos, sem alterar o capítulo de polimorfos.
Cinco filtros, em ordem de severidade.
1. O prazo que não existe: dados de caracterização entram no depósito, ou não entram
Se houver uma única regra a levar deste texto, é esta.
A Resolução exige que o relatório descritivo contenha, na data de depósito, os dados de identificação obtidos por técnicas de caracterização físico-química de sólidos. E fecha a porta de forma explícita: não será permitida a apresentação de dados de caracterização do sólido pleiteado após o depósito, pois seria considerada acréscimo de matéria, o que é vedado pelo art. 32 da LPI. Sem esses dados, entende-se que o relatório não descreve clara e suficientemente o objeto, com violação do art. 24.
Traduzindo para quem decide orçamento: o pedido de polimorfo é ganho ou perdido no dia do depósito. Não há complementação em resposta a exigência, não há emenda, não há argumentação técnica que recupere um relatório que nasceu sem difratograma. A interface entre o laboratório de estado sólido e o departamento de PI precisa estar resolvida antes, não depois.
Há uma assimetria útil e pouco explorada: a vedação alcança os dados do sólido pleiteado. Quanto aos dados do composto do estado da técnica, a Resolução admite expressamente que sejam apresentados no depósito ou no decorrer do exame. Você pode produzir prova sobre o que o anterior revela, não sobre o que você mesmo depositou. Vale nos dois sentidos: para o requerente que precisa demonstrar que o documento anterior não antecipava a forma, e para o terceiro que apresenta subsídio ao exame.
2. Suficiência descritiva: quais técnicas, e em que combinação
A Resolução lista as técnicas aceitas: difração de raios X de monocristal e pelo método de pó, RMN de ¹³C no estado sólido, infravermelho, Raman, microscopia eletrônica e análise térmica (DSC, ATG, ATD). Mas o que importa é a hierarquia entre elas.
DRX de monocristal, sozinha, é suficiente para a perfeita caracterização da estrutura. Não havendo monocristal, é preciso usar DRX pelo método do pó com indexação, associada a outros métodos, desde que o conjunto identifique a forma de maneira inequívoca.
Dois pontos escapam com frequência. O primeiro é a exigência de indexação: uma lista de reflexões 2θ isolada, sem indexação, é um relatório incompleto sob a literalidade da norma. O segundo é numérico: circula na literatura de PI a recomendação de “4 a 10 picos característicos”, prática internacional razoável, mas que não está na norma brasileira, e os próprios exemplos oficiais do INPI vão muito além, listando 21 reflexões com suas intensidades relativas. Calibrar o pedido brasileiro pelo mínimo estrangeiro é trabalhar abaixo da referência que o examinador tem à mão.
A Resolução exige ainda que os parâmetros do processo de obtenção estejam no relatório: solventes e concentrações, taxas de adição, taxas de aquecimento e resfriamento, obtenção de eventuais sementes de cristalização. E fecha o raciocínio de modo elegante: a forma cristalina é considerada parte do processo de preparação, de sorte que um pedido de processo só está suficientemente descrito se o polimorfo resultante estiver caracterizado.
3. Clareza: nome de forma não é definição de forma
A norma é categórica: designações como “forma alfa”, “forma beta”, “Forma I” ou “Forma II” não definem de maneira clara e precisa a forma cristalina. São rótulos, não parâmetros. Reivindicação assim não sobrevive ao art. 25 da LPI.
O modelo que a própria Resolução apresenta como adequado tem esta arquitetura:
Forma cristalina do composto X, caracterizada por possuir ponto de fusão de 151 °C, medido por calorimetria diferencial exploratória (DSC, 2 K·min⁻¹); apresentar reflexões (2-teta) a 7,5; 10,1; 12,0; 12,4; 13,7; 15,0; 16,0; 17,3; 17,7; 18,0; 19,2; 19,8; 20,7; 21,0; 22,2; 22,7; 22,9; 23,6; 24,1; 25,6 e 30,5, com as respectivas intensidades relativas 11,4; 63,0; 19,0; 21,0; 7,6; 15,2; 9,5; 7,6; 5,7; 14,3; 5,7; 23,0; 11,4; 11,4; 61,0; 100,0; 13,3; 7,6; 28,6; 9,5 e 7,6, em seu difratograma de raios X; apresentar picos máximos a 3338, 1708 e 1431 cm⁻¹ em seu espectro de infravermelho; apresentar picos máximos a 107,9; 118,2 e 135,0 ppm em seu espectro de RMN de estado sólido de ¹³C; e apresentar picos máximos a 3080, 1580 e 122 cm⁻¹ em seu espectro Raman.
Repare no empilhamento de dados ortogonais: térmico, difratométrico, vibracional e de ressonância. Cada camada torna mais difícil sustentar que a forma reivindicada é idêntica a algo do estado da técnica, e mais difícil ainda contornar a reivindicação por argumento de identidade parcial em litígio.
Uma observação de redação que os exemplos oficiais não trazem: inclua a margem de erro experimental (± 0,2° 2θ), a fonte de radiação (Cu-Kα) e o comprimento de onda (1,54178 Å). A variação instrumental entre laboratórios é argumento recorrente de defesa em ação de infração.
4. Novidade: antecipação por mistura, sem limiar mínimo
Se o estado da técnica já revela a forma cristalina reivindicada, ainda que em mistura com outras formas e independentemente de sua concentração, a forma pleiteada não é nova.
Não há limiar mínimo. Exemplo: Se a sua Forma II estava presente como impureza de 2% no produto do Exemplo 3 de um documento de 1998, ela não é nova no Brasil, mesmo que aquele documento jamais tenha suspeitado da sua existência nem levantado um difratograma. A caracterização continua indispensável, apenas não precisa ser contemporânea ao documento anterior: como a Resolução admite que os dados do composto do estado da técnica sejam apresentados no depósito ou no decorrer do exame, o difratograma que comprova a antecipação é produzido hoje. É a antecipação inerente aplicada em sua forma mais rigorosa, e tem uma consequência que muda o custo do trabalho: análise de validade e de liberdade de operação sobre polimorfos é exercício experimental, não bibliográfico. Em disputa séria, alguém vai reproduzir o exemplo do anterior e caracterizar o sólido que sair dali.
Há um atalho no sentido oposto, e ele é pouco usado. Se o documento anterior descreve o composto em estado não sólido, isto é, líquido, pastoso ou oleoso, não é preciso caracterizar nada: se não havia sólido, não havia forma cristalina, e a novidade do polimorfo pleiteado está fora de dúvida. Antes de gastar com contraprova experimental, verifique se o composto de referência foi originalmente descrito como óleo.
5. Atividade inventiva: a exigência que se constrói com dados
A Resolução reconhece que formas polimórficas podem ter propriedades distintas na preparação, no tempo de prateleira e em efeitos químicos. E então impõe a condição:
A busca por sólidos cristalinos de um composto é prática comum da indústria. A mera descrição e caracterização de um sólido cristalino alternativo de um composto conhecido, quando desassociada de uma propriedade não óbvia do sólido ou de um avanço técnico frente ao estado da técnica, não apresenta atividade inventiva.
Duas leituras importam.
A primeira é uma inversão de expectativa. O INPI parte da premissa de que screening de polimorfos é trabalho de rotina para o técnico no assunto, posição convergente com a do EPO. O requerente não chega ao exame presumindo inventividade e defendendo-a; chega devendo construi-la.
A segunda é uma boa notícia, e pouca gente a explora. A norma admite duas portas alternativas: propriedade não óbvia ou avanço técnico. O Brasil não exige, como a Índia no art. 3(d), eficácia terapêutica superior. Uma vantagem robusta de estabilidade, de solubilidade ou de processabilidade pode bastar, desde que apoiada em dados comparativos diretos contra a forma do estado da técnica, gerados sob condições idênticas. O erro recorrente é qualitativo: afirmar que a nova forma é “mais estável” sem tabela comparativa, sem condições de ensaio, sem a forma de referência caracterizada. Adjetivo não constrói atividade inventiva.
O que sobrou da lição
O ritonavir não foi um acidente. Foi a revelação de um fato que a indústria preferia não encarar: o estado sólido de um fármaco não é um detalhe de acabamento, é uma variável de primeira ordem, e ela pode mudar depois que o produto já está na mão do paciente.
A Resolução 208/2017 codifica esse aprendizado com uma coerência interna notável, e toda a sua lógica aponta para o mesmo instante. Não se complementa caracterização depois. Não se transforma rótulo em reivindicação. Não se constrói inventividade com adjetivo. E a regra de antecipação por mistura significa que a diligência sobre o estado da técnica precisa ser feita na bancada, não na base de dados.
Tudo converge para o dia do depósito.
Para quem decide investimento em na indústria Farmacêutica e Life Science, isso se reduz a uma pergunta verificável, que vale a pena fazer em voz alta na próxima reunião de portfólio: no dia do depósito prioritário, quantas formas sólidas do nosso candidato estão mapeadas, e quantas delas estão caracterizadas com dados suficientes para sustentar uma reivindicação no Brasil?
Cada forma cristalina sem resposta é uma porta aberta. A Abbott descobriu a dela dois anos tarde demais.
Referências
BAUER, Jeff et al. Ritonavir: an extraordinary example of conformational polymorphism. Pharmaceutical Research, v. 18, n. 6, p. 859-866, 2001.
BERNSTEIN, Joel. Polymorphism in Molecular Crystals. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2020.
BRASIL. Lei nº 9.279, de 14 de maio de 1996. Regula direitos e obrigações relativos à propriedade industrial. Brasília, DF: Presidência da República, 1996.
BRASIL. Instituto Nacional da Propriedade Industrial. Resolução INPI/PR nº 208, de 27 de dezembro de 2017: institui as Diretrizes de Exame de Pedidos de Patente na Área de Química. Rio de Janeiro: INPI, 2017. Publicada na RPI nº 2452, de 02 jan. 2018.
BRASIL. Instituto Nacional da Propriedade Industrial. Resolução INPI/PR nº 124, de 04 de dezembro de 2013: Diretrizes de Exame de Pedidos de Patente, Bloco I. Rio de Janeiro: INPI, 2013.
BRASIL. Instituto Nacional da Propriedade Industrial. Resolução INPI/PR nº 169, de 15 de julho de 2016: Diretrizes de Exame de Pedidos de Patente, Bloco II. Rio de Janeiro: INPI, 2016.
BRASIL. Instituto Nacional da Propriedade Industrial. Portaria INPI/PR nº 80, de 2026: aprova a revisão do Capítulo 9 das Diretrizes de Exame de Pedidos de Patente na Área de Química, sobre novos usos de produtos conhecidos. Rio de Janeiro: INPI, 2026.
BRITTAIN, Harry G. Polymorphism in Pharmaceutical Solids. New York: Marcel Dekker, 1999.
BUČAR, Dejan-Krešimir; LANCASTER, Robert W.; BERNSTEIN, Joel. Disappearing polymorphs revisited. Angewandte Chemie International Edition, v. 54, n. 24, p. 6972-6993, 2015.
CHEMBURKAR, Sanjay R. et al. Dealing with the impact of ritonavir polymorphs on the late stages of bulk drug process development. Organic Process Research & Development, v. 4, n. 5, p. 413-417, 2000.
MORISSETTE, Sherry L. et al. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, v. 100, n. 5, p. 2180-2184, 2003.
NOVARTIS AG v. Union of India. Supreme Court of India, 2013.
Este artigo tem finalidade informativa e não constitui parecer jurídico. Para análise de casos concretos envolvendo formas sólidas, consulte o time técnico do MNIP.
