Em 15 de julho de 2011, o juiz Kitchin, da Corte de Patentes de Londres, resolveu uma disputa que cabia numa pergunta de bancada de laboratório: o que sobra de uma patente quando alguém derrama um pouco de racemato dentro do produto final? (OBS racemato é a mistura de 2 enantiomeros)
A patente era da AstraZeneca. Protegia o uso do sal de magnésio do esomeprazol, princípio ativo do Nexium, com pureza óptica de no mínimo 99,8% de excesso enantiomérico (ee), na fabricação de um medicamento para inibir a secreção de ácido gástrico. A Ranbaxy queria importar uma versão genérica feita na Índia. Seu processo começava, sem discussão, com esomeprazol magnésico dentro da especificação de 99,8% de ee. Mas no meio do caminho entrava omeprazol racêmico, e o produto acabado já não tinha aquela pureza. A AstraZeneca disse que o genérico era resultado direto de um processo que usava o material patenteado. O juiz leu a reivindicação de outro modo: sendo uma reivindicação de fórmula suíça (uso da molecula X para um medicamentos Y para tratar a doença Z), o técnico no assunto entenderia que o medicamento precisa conter o ingrediente ativo cuja nova utilização foi descoberta. A Ranbaxy saiu com a declaração de não infração.
A história tem um detalhe que vale guardar. A patente discutida em Londres, depositada em 1994 e concedida em 2009 como divisional, era filha de uma patente que o Escritório Europeu já havia derrubado em dezembro de 2006 por falta de atividade inventiva. A mãe reivindicava o esomeprazol magnésico “essencialmente livre” do outro enantiômero. A filha trocou a expressão vaga por um número.
O número e o Nobel
Em 7 de outubro, a Academia Real de Ciências da Suécia anunciou o Nobel de Química de 2026 para Henri Kagan e Kenso Soai, pela descoberta de efeitos não lineares e de autocatálise na síntese orgânica assimétrica. O ee, que aparece na patente da AstraZeneca, é justamente a régua dessa história. Ele mede o quanto uma amostra pende para um dos lados da molécula: 0% é a mistura meio a meio, o racemato; 100% é um enantiômero puro.
Até 1986, os químicos assumiam que a pureza do produto de uma reação assimétrica acompanhava a do catalisador em linha reta. Kagan mostrou que não: com catalisadores formados por mais de uma unidade quiral, o produto pode sair mais puro do que o auxiliar usado para fazê-lo, algo que o Comitê chama de impensável até então. Soai levou a ideia ao limite. Em 1995, partindo de um álcool com 5% de ee, chegou a 90% em cinco rodadas seguidas. Anos depois, com um ee de 0,00005%, obteve mais de 99,5% em três rodadas, uma amplificação da ordem de 630 mil vezes.
O texto do Comitê Nobel também lembra o caminho inverso. Um processo autocatalítico comum, sem o mecanismo de Kagan, só desgasta: um catalisador com 100% de ee que gera produto com 90% entrega, na rodada seguinte, 81%, e assim por diante. Pureza óptica, portanto, sobe e desce conforme o sistema em que está. Uma patente que a congela em 99,8% protege um número, e números de pureza se alcançam por rotas diferentes e se desfazem com uma diluição.
Quem são os laureados
Henri Kagan nasceu em 15 de dezembro de 1930, em Boulogne-Billancourt, doutorou-se no Collège de France e, em 1968, montou o laboratório de Orsay, na Universidade Paris-Sud, onde fez a carreira. Tem hoje 95 anos. O efeito não linear de 1986 não foi sua primeira contribuição ao ramo: em 1971 apresentou o DIOP, o primeiro ligante difosfínico de simetria C2, com o qual obteve alto excesso enantiomérico numa hidrogenação catalisada por ródio. Esse trabalho abriu uma família de ligantes que alimentou a catálise assimétrica industrial, num momento em que a Monsanto já produzia L-DOPA, o medicamento da doença de Parkinson, por hidrogenação assimétrica, a primeira síntese catalítica assimétrica comercializada. Em 2001, o Nobel de Química do mesmo campo foi para Knowles, Noyori e Sharpless, e a ausência de Kagan gerou comentários. Ele recebeu naquele ano o Prêmio Wolf, junto com Noyori e Sharpless. Vinte e cinco anos depois, o reconhecimento da Academia chega por outra obra, a de 1986.
Kenso Soai nasceu em 3 de maio de 1950, em Fuchū, na província de Hiroshima, e contou à agência Jiji que, quando criança, interessava-se mais por seres vivos do que por carros ou aviões, o que ajuda a entender por que a pergunta sobre a origem da assimetria da vida o ocupou por décadas. Formou-se em química na Universidade de Tóquio em 1974, doutorou-se em 1979 sob Teruaki Mukaiyama e fez pós-doutorado na Universidade da Carolina do Norte. Entrou na Universidade de Ciência de Tóquio em 1981, virou professor titular em 1991 e se aposentou em 2016. Na quarta-feira do anúncio estava fazendo compras quando recebeu a notícia, disse que era o dia mais emocionante de sua vida e atribuiu o feito aos estudantes. Para o mercado, o impacto vem sobretudo do efeito não linear de Kagan, hoje ferramenta de quem projeta reações. Já a reação de Soai é, nas palavras do Comitê, uma prova de conceito. A Academia resume o alcance prático ao dizer que o conhecimento é vital para toda empresa que fabrica substâncias destinadas a interagir com seres vivos, como medicamentos, aromas, fragrâncias e agroquímicos.
Para os dois, o prêmio de 12 milhões de coroas suecas, cerca de 1,2 milhão de dólares, será dividido por igual, e para Soai há ainda a satisfação, que ele mesmo destacou em entrevista, de saber que químicos do mundo todo estudam a sua reação.
Brasil
No Brasil, quem tenta proteger o enantiômero em si encontra uma porta mais estreita. As Diretrizes de Exame do INPI para a área de Química (Resolução INPI/PR nº 208/2017) dizem que, se o estado da técnica já revela o composto em mistura estereoisomérica, como o racemato, o enantiômero puro, em si, não é novo, porque a mistura já possui os dois. Se o documento anterior não especifica a configuração dos centros quirais e tampouco se observa influência quiral na síntese, presume-se mistura racêmica. A ressalva ganha interesse prático em tempos de reações que amplificam desequilíbrios minúsculos, como a de Soai.
O texto literal da norma é este: “Entretanto, uma vez que no estado da técnica já tenha sido revelado o composto em uma mistura estereoisomérica, tal como uma mistura racêmica, os compostos enantioméricos ou atropoisoméricos puros, em si, não são considerados novos, visto que a mistura estereoisomérica já possui ambos os estereoisômeros.”
Fonte: Resolução INPI/PR nº 208/2017, Diretrizes de Exame de Pedidos de Patente na Área de Química, item 3.3 (Novidade).
Quanto à atividade inventiva, o texto parte de uma expectativa: se a finalidade do composto é conhecida, espera-se que o estereoisômero puro cumpra a mesma finalidade, e o técnico seria motivado a obtê-lo para identificar a forma mais adequada ao uso industrial, como a mais ativa.
Isso não fecha todas as portas. Uma composição que contenha apenas um estereoisômero é considerada nova mesmo havendo racemato conhecido, desde que a redação exclua o racemato. As Diretrizes distinguem “consiste”, que restringe, de “compreende”, que amplia e compromete a novidade, a menos que a composição seja dita livre do outro enantiômero. E vão além: admitem como possivelmente nova uma composição definida por excesso enantiomérico, citando como exemplo um ee maior que 70%, desde que essa composição não esteja revelada no estado da técnica. Há ainda o rigor da suficiência descritiva: o pedido deve informar a configuração absoluta, os parâmetros de obtenção, o ee alcançado e o método analítico usado para medi-lo.
O que sobra, então, está ao redor da molécula. O sal ou a forma cristalina com propriedade não óbvia, e aqui o caso londrino é didático: o relatório da patente da AstraZeneca dizia que os enantiômeros do omeprazol só haviam sido obtidos como xaropes, e que o sal cristalino de magnésio resistia à racemização. O novo uso, no formato suíço, tema do Capítulo 9 das Diretrizes, reescrito pela Portaria Normativa INPI/PR nº 80, de 29 de junho de 2026, que passou a abranger também usos não médicos. Entre os exemplos de redação do novo texto está justamente o uso do eutômero opticamente puro de um produto na fabricação de uma composição. E o processo.
Três moléculas, três respostas
A dexmedetomidina mostra como um enantiômero sobrevive quando o dossiê comparativo está bem montado. A medetomidina racêmica já era conhecida como sedativo-analgésico veterinário. A finlandesa Farmos depositou, em 1987 e 1988, o pedido do enantiômero d, concedido nos Estados Unidos em 1990 sob o número 4.910.214, cuja reivindicação 1 é o próprio enantiômero e seus sais. O relatório descritivo não se limita a afirmar a vantagem: traz tabelas. No ensaio de agonismo alfa-2, o enantiômero d marca 9,3 contra 6,0 do l, que se comporta como agonista parcial, e 9,0 do racemato. A seletividade alfa-2 sobre alfa-1 chega a cerca de 45 mil, contra pouco mais de 5 mil do racemato. Na redução da motilidade em camundongos, a dose efetiva do d é de 0,02 mg/kg e a do l passa de 10. O texto conclui que o efeito sedativo-analgésico da medetomidina está confinado ao enantiômero d.
Foi essa patente que a Hospira, licenciada da Orion, levou ao Distrito de Nova Jersey contra a Sandoz a partir de 2009. Segundo os relatórios da própria Hospira à SEC, a decisão de 30 de abril de 2012 considerou a patente do enantiômero válida e infringida, e a patente de uso para sedação em UTI, a de número 6.716.867, inválida por obviedade. Ou seja, a camada do composto resistiu e a camada do uso caiu, o inverso do que se viu com o esomeprazol. O caso terminou em acordo em dezembro de 2013, com entrada da Sandoz no mercado prevista para o fim de 2014.
No Brasil, o resultado é outro por um motivo anterior à doutrina. Na lista de equivalentes da patente de 1987 não consta pedido brasileiro, e o país só passou a conceder patentes de produtos farmacêuticos com a Lei 9.279/96. O que o INPI recebeu depois foi o entorno da molécula, como as composições sublinguais do pedido BRPI 1010567. Mesmo que um pedido do enantiômero tivesse chegado, o item 3.3 das Diretrizes apontaria para a anterioridade do racemato, e os dados do relatório teriam de sustentar outra via.
O escitalopram mostra a mesma pergunta recebendo duas respostas dentro de um único tribunal. Em Alphapharm e Arrow contra Lundbeck, a Corte Federal da Austrália julgou em 11 de junho de 2009 a patente do enantiômero (+) do citalopram. O juiz Emmett, vencido, entendeu que a reivindicação 1, ao dizer apenas “(+)-citalopram” sem exigir pureza, protegia a substância em qualquer circunstância e estava, portanto, antecipada pela patente do racemato. Ele observou que bastava a Lundbeck ter escrito “substancialmente puro” ou “substancialmente livre do enantiômero (-)” para resolver a questão. A maioria, formada pelos juízes Bennett e Middleton, manteve a novidade. Mesmo assim, a vitória foi parcial: o tribunal confirmou que o racemato já registrado “continha” o enantiômero para fins de extensão de prazo, e a patente expirou em 13 de junho de 2009, sem a extensão. Quem leu a divergência com as Diretrizes do INPI nas mãos reconhece a conversa: o item 3.3 resolve de partida, e em favor do racemato, a questão que dividiu os juízes australianos.
A atorvastatina, por fim, lembra que nem toda concessão brasileira passou por esse crivo. Uma dissertação do mestrado profissional do próprio INPI, de 2017, comparou o tratamento do Lipitor pelos escritórios de patentes. Concluiu que o INPI foi o mais rigoroso quanto ao racemato, e que a patente enantiomérica da atorvastatina foi concedida no Brasil sem análise de mérito, por ter entrado pelo mecanismo de pipeline.
Do Nobel a prática
É no processo que a premiação de 2026 conversa com a rotina de quem redige pedidos. As Diretrizes tratam o processo de um produto patenteável como invenção acessória, mas, quando o produto não passa, o processo precisa mostrar etapas novas e inventivas por conta própria. O Comitê cita um exemplo da Merck: na síntese do antagonista de leucotrieno L-699,392, o agente redutor preparado a partir de α-pineno com apenas 70% de pureza óptica ainda rendeu o produto com 95% de ee. Matéria-prima mais barata, resultado de alta pureza. Esse tipo de conhecimento, que tem por trás o efeito não linear de Kagan, é o que pode sustentar uma reivindicação de processo, se for novo e não óbvio.
Vale ser franco sobre o que o Nobel não entrega. O próprio Comitê descreve a reação de Soai como uma prova de conceito, de escopo de substratos estreito e sem relevância para a origem da homoquiralidade em meio aquoso. A influência mais imediata sobre quem desenvolve medicamentos vem dos efeitos não lineares de Kagan, hoje uma ferramenta para decifrar mecanismos e desenhar processos catalíticos.
O quadro reivindicatório como cascata
Voltemos a Londres. O juiz observou que a AstraZeneca reivindicou a invenção de todas as formas possíveis: produto, produto para uso em terapia, uso da fómula suíça e produto para uso específico. Foi uma escolha deliberada de arquitetura, para que, se uma camada caísse, outra pudesse resistir. A primeira camada de fato caiu na Europa, e a seguinte não alcançou o genérico diluído. Na dexmedetomidina, foi a camada do composto que segurou. Na Austrália, a camada do composto quase caiu por uma palavra que faltava.
Num sistema como o brasileiro, em que o enantiômero isolado dificilmente passa sozinho, a cascata precisa começar mais abaixo: sal e forma cristalina, composição com ee definido e método analítico declarado, processo de obtenção, novo uso. E, antes de protocolar, convém fazer o exercício que os três casos ensinam: perguntar o que um concorrente pode fazer com o frasco, e se a redação diz o que se pretende dizer. Pureza se mede, se amplifica e se perde. A patente de enantiômero precisa ser escrita sabendo disso.
A pergunta para o futuro
Para cada molécula quiral do portfólio que hoje depende de uma patente de composto: se o INPI ou um genérico já tiver o racemato em mãos como estado da técnica, qual reivindicação do nosso quadro ainda se sustenta, e quem na equipe consegue apontar, no relatório descritivo, o ee medido e o método analítico que o mediu?
Este artigo tem caráter informativo e não constitui parecer jurídico. Para a análise do seu portfólio, consulte o time técnico do MNIP.
Referências
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